在涉及（jí）動物實驗的科學研究中，小鼠無疑是使用（yòng）數量最多的實驗動物，其使用數量甚至超（chāo）過了所有其它（tā）實驗動物用量的總和，以至於公眾已經習慣於用“小白鼠”來隱喻科學實驗。本號前文《實（shí）驗小（xiǎo）鼠演化史（上）；實驗小鼠演化史（下）》已經介紹了實（shí）驗小鼠從寵物愛好者的萌寵到（dào）科學家的寵物的演（yǎn）化過程，尤其是以利特爾為代表的一批早期小鼠遺傳（chuán）學家為了研究腫瘤，通過連（lián）續20代（dài）近親交配（pèi）培育了多種近交係小鼠。而如今實驗室廣泛使用的實驗（yàn）小鼠就是這（zhè）些近交係小鼠的後代。

經（jīng）過數千年的寵物進化和一（yī）百多年的實驗室進化，實驗小鼠和它們的野外同伴（野生小（xiǎo）鼠）相比已經有了諸多不同。

首先，因小鼠遺傳學家和培育者的選擇而導致實（shí）驗小鼠向性格溫順、多生多產和快速成熟的方向演化。因此，它們普遍（biàn）比野生小鼠性情溫和（hé），部分品係甚至喪失了攻擊性。實驗小鼠通常一個月就可以性成（chéng）熟，而野生小鼠達（dá）到性成（chéng）熟的時間是（shì）實驗小鼠的兩倍，且其每窩產下的幼仔（zǎi）數量也隻有實驗小鼠的（de）一半（5隻左（zuǒ）右）。實驗小鼠的另外一個顯著的特征是體型（xíng）更（gèng）大，成年後體重可以（yǐ）達到50克，而野生小鼠的體重通常在10到20克之間。這也是實驗室馴化的（de）結果，而（ér）非（fēi）可無限（xiàn）量獲取食物所致。有研究人員將捕（bǔ）獲的野生小鼠放在（zài）實驗室繁育，並為其提供可無限量獲取食物的生（shēng）活條（tiáo）件，但（dàn）其後代的體重也僅有小實（shí）驗（yàn）小鼠體重的一半。

在身體素質上，由於有穩定的食物供應且沒有捕食者，故實驗小（xiǎo）鼠不再需要依靠（kào）力量、速度和耐力等品（pǐn）質來獲取食物而生存（cún）。因此（cǐ），與野生小鼠相（xiàng）比，它們表現為行（háng）動遲緩（huǎn）、不活躍和虛弱無力。這同樣（yàng）是實驗（yàn）室馴化，而非是（shì）終生都居住在狹（xiá）小如（rú）鞋盒子（zǐ）的籠具內（nèi）的結果。當同時給（gěi）實驗小鼠和野生小鼠提供更大的活動空間，並放置（zhì）如轉輪等玩具（jù）時，後者更願意在轉輪上奔跑，且跑得更快，堅持的時間也更長。在強迫運動實驗中，野生小鼠的衝刺速度（dù）比實驗小鼠要快50%左右，而且在最大運動強度下，它們消耗的氧氣隻比實驗小（xiǎo）鼠多20%左右。野生小鼠具有更強的運動功能也體現在解剖結構上，它們的心室比實（shí）驗小（xiǎo）鼠的心室大12%左右。由於野生小鼠的力量過大，甚至無（wú）法對它們進行一些為實（shí）驗小鼠設計（jì）的行為測（cè）試。例如（rú），一種通過將小鼠的前腳掛在（zài）拉緊的繩子上（類（lèi）似人類引體向上姿勢），然後根據它在落地之前能堅持的時間來（lái）評分的肌肉（ròu）耐力測（cè）試中，一隻強（qiáng）壯的年輕實驗小鼠能夠堅持三十到四十秒。但當使（shǐ）用該法對野生小鼠進行此測（cè）試時，它們會（huì）輕鬆地爬到（dào）繩子上，然後如（rú）走鋼絲一樣到達繩子某一端。我們不知道此時的野生小鼠會不會對開展實驗的人類及它們的實驗室同類發出輕蔑的冷（lěng）笑。但可以預見的是，在野外的領地和配偶權（quán）爭奪戰（zhàn）中，如果實驗小鼠（shǔ）遇（yù）到野生小鼠，多數情況會敗下陣來。

上述是實驗小鼠與野生小鼠之間顯而易見的差異，實際（jì）上它（tā）們之間還存在一些（xiē）不容易捕捉的不同。實驗小鼠多是生長在屏障係統的獨立通風籠具（jù），並通過定期的微生物監控以確保其處在（zài）無特定無病原（yuán）體 (SPF) 狀態。因此，相對於野生小鼠，實驗小鼠所能接觸到的微生物（wù）種類有限，缺少與外界進行微生物（wù）交換的機會。這不僅導致其免疫係統沒有經受更多的考驗（yàn），也會讓其（qí）失去一（yī）些可促進免疫係統健（jiàn）全發育的友好（hǎo）微（wēi）生物。想想我們人類，每天都會（huì）遇到各種不同的（de）微生物，包括共生和病原體性質的細菌、病毒和真菌（jun1）等。那麽，這樣的差異會不會導致這（zhè）些“幹淨”的實驗小鼠無法（fǎ）真正模擬人類的（de）情況呢？

一個有趣的例子發生在一款曾經引起不（bú）良反應（yīng）的降血脂藥-西立伐他汀（商品名：“拜斯亭”）上。這是上個世紀90年代德國拜耳公（gōng）司獨立開發的新藥。降脂效果很好，在1997年上市後，不到一年內即開（kāi）出了（le）200多萬張處方。正當拜耳公司信心滿滿地準備放（fàng）手一搏之時，美國FDA藥物不良（liáng）反應監測中心接到多起有關拜斯（sī）亭存在嚴（yán）重不良副作（zuò）用的報告。主要副作用是導（dǎo）致橫紋肌溶解，並造成了31人死亡。為此，拜耳公司不得不主動將該藥撤出國際市場。我們知道藥物上市前都需經過動物實驗對（duì）其毒副作用（yòng）進行（háng）檢測。該藥在使用實驗小鼠開展的臨床前（qián）毒理評價實驗中，並沒有發現不良反（fǎn）應。而後來美（měi）國猶他州大學（xué）的韋恩·波茨教授使用（yòng）釋放到穀倉中的實驗小鼠（模擬野生小（xiǎo）鼠生存（cún）環境和接觸更多的環境微（wēi）生物）開展同（tóng）樣的動物（wù）實驗，卻發現了西立伐他汀的毒副作用。其研究（jiū）結果顯示，服用西立伐他汀導致懷（huái）孕的“穀倉內實驗小鼠”雄性子代數量減少了41%，雌性子代數量減少了25%（橫紋肌溶解可導致流產）。如今已（yǐ）有更多研究表（biǎo）明，攜帶更天然微生物群的實驗小鼠（shǔ）的免疫係統能夠更準（zhǔn）確地模擬成年人的（de）免疫係統，並且在多種疾病模型中（zhōng）表現為可更好地模擬人類（lèi）免疫反應。韋恩的（de）研究（jiū）還發現在穀倉環境中的雌性實驗小鼠更喜（xǐ）歡（huān）與自己具有不同MHC基因型（xíng）的（de）雄性小鼠交配。而不（bú）同MHC組（zǔ）合（hé）對抵抗微生物（wù）感染至關重要。

韋恩在猶他大學的同事馬（mǎ）裏奧·卡佩（pèi）基和彼得（dé）·特（tè）夫迪克則利用穀倉（cāng）環境飼養的實驗小鼠探索了一個（gè）遺傳學中的（de）關鍵問題：即為什麽有10%到（dào）15%的實驗小鼠基因可以被破壞，而不會對它們產生任何明顯的影響？一種可能的解釋是，許多基因具有相似的功能（néng），因（yīn）此，如果一個（gè）基因被破壞了，另一個基因就會接管它（tā）的工作。使用SPF實驗（yàn）小鼠來研究控製腦幹發育（yù）的Hoxa1和Hoxb1基因時發現，它們在功能上是冗餘的，無論（lùn）是單獨破（pò）壞Hoxa1基因還是Hoxb1基因，對SPF實驗小鼠都沒有影響（xiǎng）。這個結論似（sì）乎是驗證了前麵功能冗餘的假說。但當（dāng）把攜帶Hoxa1或Hoxb1基因（yīn）功能缺失的實驗小鼠飼養在穀倉環境時，雄性突變個體產生的後代數量則僅有對照組的64%。

上述工作說明屏障環境中的SPF實驗小鼠，因微生物環境過於簡單，而導致無法用其對“細微的生物學或行為改變”做出精確判定。因此，將實驗小鼠放歸野外的（de）想法不（bú）僅僅是為了分析它們能否在生存競爭中（zhōng）戰勝野生小鼠（shǔ），更是為科學家（jiā）如何正確使（shǐ）用實驗小（xiǎo）鼠來回答人類生物學和（hé）健康問題（tí）提供了一個全新的思路。

參考文獻：

1.Cell Host & Microbe 27, May 13, 2020，Page 687-688

2.PNAS， vol. 115， no. 13， March 27, 2018， Page 3196-3199