在進行非臨床安全（quán）性（xìng）評價（jià）中，實驗動物常（cháng）被用於了解靶器官毒性作用特征、劑量依賴性、與暴（bào）露量（liàng）的關係以及潛（qián）在的（de）可逆性（如適用）等實驗中。所得信息將被用於估算人體試驗的初始安全劑量和（hé）範（fàn）圍（wéi），並確定臨床監測潛在不良反應的參數。而（ér）非臨床安全評價（jià）中的一個重要（yào）方麵就是檢測受試物對動物（wù）生殖係統的影響，這些研究通常在齧齒類動物和（hé）兔上進行。然而，對於許多生物藥品而言，齧齒類動物和兔往往觀察不到與人類相當的藥理學活（huó）性，則需使（shǐ）用非人靈長類動物（NHP）來進行測試。而對於這類評（píng）價，需要求動物達（dá）到性成熟，那如何來證（zhèng）明或（huò）者確認非人靈長類動物已經達到性成熟呢？

藥（yào）物（wù）安全性評估中最常用的NHP品係是食蟹猴（Macaca fascicularis）。食蟹猴最（zuì）早生活於赤道附近（jìn），該地區沒有明顯的夏季（jì）和冬季，因此，它們一年四季都可以有活躍的的性活動。此外，自然棲息於巴西的狨猴（Callithrix jacchus），偶爾也（yě）被用（yòng）作生殖方麵研究，但它（tā）們在預（yù）測潛（qián）在的睾丸或類（lèi）固醇激素相關內分泌效應（yīng）方（fāng）麵的價值有（yǒu）限。而恒河猴（Macaca mulatta）很少用於生殖（zhí）安全（quán）性研究，原因之一是其生育力具有明顯的季節（jiē）性，並且生殖（zhí）功能有約半年的時（shí）間都比較弱。因此本文將主要介紹（shào）食蟹猴的性成（chéng）熟判定。

壹、雄（xióng）性食蟹猴的性（xìng）成熟

總體而言，食蟹猴的性成熟開始時間很（hěn）難預測，並且個體差異（yì）較大。一般認為來自毛裏求斯的食蟹猴似乎比來自亞洲的食蟹猴更早成熟。

雄（xióng）性食蟹猴的性成熟可以（yǐ）通過精子生成來判定，精子（zǐ）生成通常發（fā）生在骨骺閉合之前。精子生成的完成可以通過精液樣本中存在精子來證明，這也是雄性性（xìng）成熟的推薦功能參數。射精（jīng）的能力和（hé）精子的存在象征著整個雄性生殖係統完全成熟。

除了通過精液樣（yàng）本來判斷以外（wài），年齡、體重或睾丸（wán）體積也可作為替代（dài）的（de）判定指標。5歲5個月且體重5.3 kg 以上的動物被認為與其睾丸成熟（shú）有90%的相關性。睾丸體積（jī）超過10mL 也能預示性成熟。用於測（cè）定（dìng）睾丸體積的方法很重要。有研究表明，超聲測量比遊標卡尺測量更準確。此外，睾丸重量在20g 以上也是睾丸成熟度的良好指（zhǐ）標。雄性附屬生殖器官的成熟與睾丸成熟直接相關。當睾丸功能發育完全，即產生精子和睾酮時，這些器（qì）官就發育完全（quán）。組織（zhī）學上，如果在曲細精管中觀察到完整的精子發生，並（bìng）且在附睾中（zhōng）發現中等或大量的精子，則認為睾丸完全成熟。

促黃體激素（LH）、促（cù）卵泡（pào）素（FSH）、睾酮或抑製（zhì）素B等激素的單次測量不（bú）是性成熟的可靠生物標誌物（wù）。因為（wéi）激素的分泌敏感（gǎn）性高，半衰期短，因此自體不同時期和個（gè）體間變異性較大，不（bú）過睾酮水平高於20nmol/L通（tōng）常可（kě）反映食蟹猴的性成熟。

貳、雌性（xìng）食蟹猴的性成熟

雌性食蟹猴性成熟最常見於至少4歲、體重至少2.5公斤的動物，但與雄性一（yī）樣，存在一些不確定性。確認雌性食蟹猴性成熟最可靠的方法是通過評估月經出血（xuè）。食蟹猴卵巢周期（月經周期）的整個持續時間為30（+5）天，月經出血發生時間為1-8 天（tiān），平均4（+1）天。但當單獨飼（sì）養時，隻有約50%的動物表現（xiàn）出規（guī）則的月經周期。而當合籠飼養時，高達80%的動物可出現規律（lǜ）的（de）月（yuè）經周（zhōu）期。值得注意的是，雌（cí）性食蟹猴在一起圈（quān）養時，月經（jīng）周期並不會同步。

雌性月經可以通過每天采集陰（yīn）道拭子來監測，當監（jiān）測（cè）到2天及以上出（chū）血，並且至少間（jiān）隔20天後能夠再次監測到（dào）出血時，說明動物達到性成熟水平。由於動物出血時間可（kě）能較短，因此建議堅持每天采集陰道拭子，而不是間隔2-3天采集（jí），不然很容易錯過月經（jīng）期。而評估會陰部皮膚腫脹和皮膚發紅並不是監測月經周期（qī）性的可靠指標。原則上，也可以通過（guò）測量血清（qīng）中黃體酮（tóng）、17-B-雌二醇、LH 和 FSH的濃度來監測（cè）卵巢活動周期（qī），但是需要頻繁采血。因此，不建議僅通過激素分析的方式評估性成熟程度。

由此可見，評判食蟹猴是否性成熟是一個綜合的指標評價，不可僅靠單一的現（xiàn）象或因素來決定（dìng），使用這樣的方（fāng）法更科（kē）學，從而才能（néng）使非臨床安全評價獲得的結果更可靠，更有價值（zhí）。

參（cān）考（kǎo）文獻：

Mecklenburg, Lars., C. M. Luetiens, and G. F. Weinbauer.Toxicologic Pathology Forum*： Opinion on Sexual Maturity and Fertility Assessment in Long-tailed Macaques (Macaca fascicularis) in Nonclinical Safety Studies[J].Toxicologic pathology, 2019, 47(4):444-460.