摘要（yào）

眼部解剖結構的種屬間差（chà）異，可改變藥物（wù）在（zài）眼內局部相互作用（yòng）的方式，無論是眼部局部給藥還是全身給藥。因此，了解這（zhè）些種（zhǒng）屬間的差異，以及它們（men）如何影響藥物在眼部（bù）的安全性或藥效數據是非常重要的。

眼睛是一個複雜的組織係統，整合成（chéng）一個功能性的感（gǎn）覺器官。本文將討論常用實驗動物中的眼部解剖特點，並與人類相比較，來為（wéi）毒理學和眼科學研究人（rén）員提供一些眼部解剖結構的（de）基本解釋（shì），其中（zhōng）包括部分可能進行的在（zài）不同種屬間的定量比較。

01、簡介

眼睛是一個複雜的器官，由許多特（tè）殊的組織組成（chéng），它們共同作用（yòng），使視力的功能成為可能。事實上，這些組織中的（de）任何一個發生損傷，就可能會損害視力。由於視覺可以說是最重（chóng）要的感覺，在實驗（yàn）動物中進行眼部毒理學和組（zǔ）織分布研（yán）究對於確保藥（yào）物的安全性至關重要（yào）。同樣，可通過使用實驗動物確定（dìng）眼部治療藥物的藥效學。因此，了（le）解非臨（lín）床研究中（即在實驗（yàn）動物中進行的藥理學、藥（yào）代動力學和毒理學研究）常用的實驗動物種屬的眼部（bù）解剖結構非常重要。

因為解剖結構可（kě）影響眼睛對藥物或外來物質的反應，無（wú）論是通過全身給藥還是（shì）眼睛局部給藥。雖然眼睛（jīng）的許多基本要素在物種間是保守的、相似的（de），但存在明顯（xiǎn）的解剖（pōu）多樣性，並有可能影響研究結果。然（rán）而，在毒理學家或（huò）研究人員選擇用於眼部（bù）毒理學試驗的合適種屬（shǔ）或評（píng）價動物數據與人類臨（lín）床狀況的相關性時，目（mù）前缺乏（fá）可用於幫助這些決策的全麵信息。因此（cǐ），本文目的是匯集與人類相（xiàng）關的小鼠、大鼠、兔、犬（quǎn）、貓、小型豬和非人靈長類動物 (NHP) 眼睛的不同解剖特征，以幫助毒理學家設計試驗和解釋研究結（jié）果（guǒ）。某些組織（zhī）相關的定量解剖（pōu）學比較也包含在本文中。然而，當進行解剖學比較的定量時，通常可在文獻中找到相同種屬相同組織的一係列（liè）測量值，主要是（shì）由於實（shí）驗室間（jiān）的方法學差異。隨著定量評估技術的進（jìn）步，方法將變得更加精（jīng）確（盡管並不總（zǒng）是更準確（què）。），這些定量的數值範（fàn）圍可能會改變，改變傳（chuán）統的認知。

作為簡介，圖 1.1展示（shì）了眼睛的大體視圖，說明了所有將被（bèi）討論的物種所具有的共同眼部結構。

圖1.1  眼部大（dà）體解剖：人和非人靈長類動物的眼睛相似，NHP 眼睛約為人眼睛大小的一半。其（qí）它種屬在晶狀體大小、玻璃體大小、房水以及角膜厚度等方麵更大的差異。

02、眼瞼

在眼科研究中，眼瞼（jiǎn）通常被忽略，被（bèi）認（rèn）為是（shì）所關注區域（眼睛本身）的“遮擋”。然而，眼瞼以眨眼的形式在（zài）眼部功能中實際發揮著關鍵作用。眨眼反射的（de）機（jī）製（zhì）尚不完全清楚，它可能是來自中樞神經係統的“眨眼中樞”，接受來自眼表的感覺輸入，以（yǐ）及來（lái）自視覺和精神的反射。在人類中，眨眼可以自動發生（但不是以真正（zhèng）固（gù）定的間隔），或作為對視覺（jiào）、聲音（yīn）的刺激而隨意（yì）反射。大多數哺乳動物也能（néng）做到這一點（diǎn）。眨眼可清潔眼（yǎn）球表麵，並將淚液塗布於眼球表麵。

在人類中，眨眼（yǎn）的持續時間約為 250-400 ms，即（jí）人類正常清醒時間內每天有額外 5-7 min的“黑暗”。盡管尚未（wèi）在實驗動物中對眨眼（yǎn）速度進行充分的研究，但在犬和非人靈長類動物中觀察到（dào）眨眼速（sù）度約（yuē）在（zài） 100-300 ms 的範圍內，這與人類相似。除塗布淚膜外，眼瞼（jiǎn）還（hái）可（kě）從眼表引流排（pái）走多（duō）餘的（de）淚液或滴眼液。所有的哺乳動物都有兩個功（gōng）能眼瞼，然而，它（tā）們並不都發揮一樣的作用。毒理學家關注的是淚（lèi）液排出（chū）係統，因為其將影響滴眼液（yè）在（zài）眼表麵的維持時間，並推斷其可（kě）能發生的全身暴露量。正常淚膜通過淚點從眼內排出。淚點與鼻淚管相連，鼻淚管（guǎn）匯入鼻竇，到（dào）達鼻粘膜。淚點在不（bú）同種屬眼瞼上的位置有一定的差異，但一般位於眼內眥，靠近眼瞼（jiǎn）邊緣。大多數實驗動物和人類的上下（xià）眼瞼各有（yǒu）一個淚（lèi）點（diǎn）。而小型豬僅上（shàng）眼瞼有淚點，兔僅下眼瞼有淚點。

人類約75-80% 的淚液量通過每次眨眼排出。據估計，高達（dá） 80% 的滴眼液可被吸收而分布（bù）全身，其中（zhōng）部分通過結膜的血管吸收，而大部分液體則（zé）通過鼻淚管係統直接到（dào）達高吸收性的鼻粘膜。眼瞼的大小和形狀對藥物的全身吸（xī）收也有一定的影響。

眼瞼較鬆弛且結膜囊較大的動物（例如兔）在眨眼時可吸收比非人靈長類動物更多的“液滴（dī）”，因為非人（rén）靈長類動物的眼瞼（jiǎn）更貼緊於眼球，其通過眨眼流出到周圍皮膚和被（bèi）毛上的液體量可能更（gèng）高（參見圖 1.2）。在犬和兔中所觀（guān）察到（dào）的滴眼給藥後的全身吸收是相似（sì）的。全身吸收需關注的問（wèn）題是滴（dī）眼液可能發生不必要的（de）全身（shēn）副作用。在成人中，基於體重的非預期全身劑（jì）量通常相對較低。因此，除易感人群外，一般人群中的副（fù）作用風險也較低（dī）。然而，當劑量/體（tǐ）重比變大時，比如兒童，其副作（zuò）用可能（néng）更嚴重。如（rú）果將這種（zhǒng）影響擴（kuò）大到2kg的兔子或非人靈長類動物上，其全身毒性可能進一步增加。

圖1.2  眼瞼結構和眼球暴露：a 食（shí）蟹猴（hóu） b 犬 c 新西蘭大（dà）白兔 d 哥廷根小型豬 e Brown Norway大鼠 f 白化小鼠

由於眨眼可影響局部給藥的供試品（pǐn）在眼內的（de）停留時間以及（jí）淚膜，因此眨眼頻率可提供不同種屬（shǔ）給藥後局部或全身反應的一些解釋角度。與較慢的（de）眨眼速率相比，更快的眨眼速率可縮短藥物在眼部的（de）停留時間，並改變局部（bù）給藥供試品的全身吸（xī）收特征。不（bú）同種屬的眨眼頻率見表 1.1。

表1.1 不同種屬的平均眨眼頻率

瞬膜（第三眼瞼）是一層半透明至不透（tòu）明的結構，可為角膜表麵提供額外的潤滑和清潔（jié）。在大多數實驗動物中（zhōng）不容（róng）易看到，盡管在某些種（zhǒng）屬（如貓）中，它有（yǒu）一些與小肌肉組織相關的交感神經支配，但其運（yùn）動多為（wéi）被動發生，其伴隨著（zhe）眼球的輕微回縮和/或眨眼的動作。它也被認為是動物在自然環境（jìng）中（zhōng）的一種保護結構。當進行眼刺激評分等眼部檢查時（shí），或比較不同種屬之間的淚膜或角膜的變化時，需考慮實驗動（dòng）物中是否存在該結構的影響。例如，瞬膜突出或炎症可能會影響結膜充血的判斷（duàn），或者其可能在形態上掩蓋了其它的眼部變化。而第三眼瞼是否（fǒu）存在（zài），可能是（shì）一個動物種屬表現出眼部幹燥或糜爛症狀，而另一種屬給予相同供試品後未表現出該症狀（zhuàng）的原因（表 1.2）。

例如，突出或發炎的眨眼膜（mó）可能被誤認為嚴重的結膜充（chōng）血，或者可能在物理上掩蓋了其他眼部變化，第三眼（yǎn）瞼的缺失或存在（zài）可能是不同的，為（wéi）什麽一個物種在接受相同的局部藥物後表現出眼部幹燥或糜爛症狀，而另一個物種則（zé）沒有（表1.2）。

表1.2 具有（yǒu）瞬膜的種屬

03、結膜

結膜（mó）是襯在眼瞼下方並覆（fù）蓋鞏膜的一層透明膜。主要（yào）分為三類：

（1）瞼結膜：覆蓋在眼瞼下方，較厚，外觀呈淡紅色；

（2）球結膜： 覆（fù）蓋在鞏膜表麵，較薄，透明，有血管，但在色素較重的動物中（如非人靈長類動物）可能含有一些色素；

（3）穹窿結膜，形成瞼結膜 。

和球結膜的連接處。而結膜囊是這種排列所形成（chéng）的間隙。結膜有多種用途，它們可潤滑眼睛，幫助將眼球保持在適（shì）當的位置，並允許眼球在眼窩內平穩的移動。

觀察眼睛時，可觀察到（dào）的結膜（mó）範圍因物種而異（如圖 1.2所示）。與非人靈長類相比，兔可觀察到較多的結膜（mó）。結（jié）膜可觀察範圍（wéi）的差異，可（kě）能影響供試品給藥後的表麵刺激（jī）性（結膜炎（yán））評價（jià）的難易程度。

04、角膜前的淚膜和眼部腺體（tǐ）

淚膜由水樣層和脂質層所組成，主要由（yóu）眼周的幾個腺體分泌構成（chéng）。眨眼時，淚膜塗布於角膜上，其成分與各種屬的眨眼頻率相關。含水量更（gèng）高的淚膜比含脂（zhī）質更高的淚膜蒸發更多，需要更頻繁的再塗布。參與淚液分泌的腺體包括淚（lèi）腺（位於眼眶內）、哈德氏（shì）腺（位於瞬膜上或附近，因（yīn）此在靈長類動物中未發現）、副淚腺、瞼板腺（位於眼瞼邊緣）和杯狀細胞（位於（yú）瞼結膜和球結膜）。

一般情況下（xià），淚膜有三層。最內層是杯狀細胞分泌的粘蛋白層。中間層含水較多，由淚腺所分泌，以及在某（mǒu）些種屬中（如犬（quǎn）和（hé）貓）由哈（hā）德氏腺所分泌（其哈德氏腺與（yǔ）淚腺更相似）。最外層是由瞼板腺和哈德氏腺分（fèn）泌（mì）的脂質層。在齧齒類動（dòng）物中，哈德氏腺（xiàn）還會分泌卟啉，當其分泌過多時，可導（dǎo）致眼睛周圍（wéi）出現紅（hóng）色物質。目前尚不清楚（chǔ）齧齒類動物中哈德氏腺中存在卟啉（lín）的原因，但它對光線敏感，並可能與鬆果體有關。

05、角膜

角膜是位於眼睛前（qián）部的一個透明的多層結構（gòu），它的功能（néng）是讓光線進（jìn）入眼睛，並負責大約 2/3 的光（guāng）折射和聚焦（jiāo）。它與（yǔ）鞏膜相連的區域稱為角鞏膜緣。角膜無血管，但它是（shì）體內神經末（mò）梢最集中的地方。

角膜從外到內通常可分為：

上皮層：角膜上皮層有數層細胞層厚，與球（qiú）結膜相連。它在表麵脫落後可（kě）迅速再生。上皮層是角膜內對（duì）藥物和細菌的主要屏障。其容易（yì）受損，因此，角膜上皮的改變可能會影響藥物（wù）滲入眼前節的（de）情況。角膜上皮（pí）表麵不均勻，而角膜前淚膜的粘蛋白層可填（tián）充間隙，以提供所需的光學質量。

前彈力層：該層（céng）位於（yú）上皮層的下方（fāng），是保護基質的屏障。並（bìng）非所有種屬均具有該結構，兔、犬、貓和齧齒（chǐ）類動物均沒有（yǒu）。

基質層：這（zhè）是角膜內最厚的一層（céng），它由平行的膠原纖維組成，負責角膜的屈光（guāng）力。

後彈（dàn）力層：該層（céng）構成了基質層的基礎。它是一（yī）層富有彈性的膠原性膜，是角膜內皮的（de）基底膜。

內皮層：角膜內皮（pí）是單層（céng）細胞，維（wéi）持基質層適當的（de）相對含水量。此外，它將營（yíng）養物質從房水轉運到基質細（xì）胞，並清除廢（fèi）物。它（tā）實際上是（shì）不可再生的，一旦該層受損，一些細胞會擴大以填補死細胞（bāo）留下的空隙。健康的內皮層對角膜功能至（zhì）關重要，而不（bú）健康的內皮層最終將導致角膜水腫（由於含水量增（zēng）加而增厚），從而影響視力。

角膜上無血管，它的營養來源包括淚膜、房水和位於距角鞏膜緣（yuán）約 1-3 mm 處的血管網。角膜厚度（dù）隨角膜（mó）內區域、時間、年齡、外部影響(如角膜接觸鏡)、損傷、疾（jí）病和種屬不同而變（biàn）化。由於這種（zhǒng）變異性，平均中央角膜厚度是通（tōng）常進行測量和比較的參數。實驗動物的部（bù）分測量結果見表（biǎo） 1.3。

表1.3平均中央（yāng）角膜厚度（mm）

06、鞏膜

鞏膜是眼睛周圍保護性的白色纖維鞘。它（tā）與（yǔ）角（jiǎo）膜相連，由與基質（zhì）相同類型的膠原纖維組成。然而，與基質層以平行方式的排（pái）列相反，鞏膜的纖維呈交叉排（pái）列，這導致白色的外觀。其（qí）它鞏膜成分包括蛋白聚糖和粘（zhān）多糖。

鞏膜厚度在眼表（biǎo）不同部位和不同種屬之間都有差異。然而，由於用於測（cè）定厚（hòu）度的方法不（bú）一致，難以對定量數據進行直接比較。測量方法包括：用卡尺測量切除的新鮮組織的厚度，用卡尺或顯微鏡測量固定後（hòu）組織，以及使用各種活體成像技術。在許多種屬中（zhōng），包（bāo）括 NHP、犬和貓，鞏膜在角（jiǎo）鞏膜緣處最厚，在赤道部和視神經附近（jìn）之間的某處最薄。在人類，其在視神經附近最（zuì）厚，赤道部最薄，而（ér）在角鞏（gǒng）膜緣（yuán）附近也（yě）較厚。然（rán）而，在豬中，鞏膜最厚的區域距離角鞏膜緣約 5-6 mm，在其它方麵與人類相似。在兔中，大部分鞏（gǒng）膜表（biǎo）麵的測量厚度約為人類的（de）一半，僅在角鞏膜緣處增厚。齧齒類動物的鞏膜往往（wǎng）比眼睛較（jiào）大的種屬更薄。

關於不同物種與人（rén）類相比的相對鞏膜厚度及其與外用（yòng）藥物深入眼睛的關係，已（yǐ）有很多論述。然而，盡管鞏膜在這方（fāng）麵確實起作用，但親水分子相當容易通過鞏膜，另一個重要的眼部屏障（zhàng）是Bruch 膜和血管脈絡膜層，其較容易（yì）在（zài）循（xún）環中帶走藥物。

後記

眼睛由許多單（dān）獨的組織（zhī）所構成，它們共同作用，保障了正常的視力功能。在上篇，咱們隻討論了部分組織（zhī）的解剖特點。而其它組織的詳細（xì）討論，下篇見（jiàn）。

參考文獻（xiàn）

[1] Weir A B, Collins M.[Molecular and Integrative Toxicology] Assessing Ocular Toxicology in Laboratory Animals || Comparative Ocular Anatomy in Commonly Used Laboratory Animals[J].  2013, 10.1007/978-1-62703-164-6(Chapter 1):1-21.DOI:10.1007/978-1-62703-164-6_1.